近年来，随着技术的进步，单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）可获得与人类白细胞抗原（HLA）全相合异基因造血干细胞移植相似的疗效，为更多患者创造了移植机会，但仍有相当一部分人群植入失败或植入不良，而患者体内存在的供者特异性抗体（DSA）是最主要的原因之一。现行的DSA脱敏治疗方案存在明显局限性，尚不能很好地满足临床需求。
近期，高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院刘慧霞主任等关于“增加强度预处理单倍体造血干细胞移植治疗10例HLA供者特异性抗体（DSA）强阳性血液病患者临床观察”的论著发表于《中华血液学杂志》。
刘慧霞等研究成果发表于《中华血液学杂志》
该研究创新改良的增加强度预处理方案为优化DSA清除策略、提升Haplo-HSCT成功率提供了新的思路。为此，我们特邀该论著第一作者刘慧霞主任接受专访，阐释DSA对Haplo-HSCT的影响，分享团队新方案的亮点与优势，供读者参考。
全面认识DSA
——通往Haplo-HSCT成功之路的挑战
DSA被认为是阻止供体细胞成功植入的重要屏障，请您介绍一下它具体是如何影响Haplo-HSCT的？
刘慧霞主任：HLA-DSA是患者体内存在的针对HLA错配供者的循环抗体，其靶向于供者的HLA-Ⅰ/HLA-Ⅱ类抗原。由于单倍体供者错配的位点相较于全相合供者明显增多，因此患者体内相应的循环抗体也会进一步增多；而一旦出现针对供者HLA的特异性抗体且滴度较高时，会产生DSA强阳性，那么由抗体介导的体液免疫反应导致Haplo-HSCT移植物植入失败或植入不良的概率也会随之明显增加。
哪些患者体内更容易存在DSA？哪些患者需要进行DSA检测？以及如何检测？
刘慧霞主任：基于国内外临床经验的积累和数据的总结，DSA阳性的高风险因素是比较明确的，主要包括妊娠、既往多次输血、既往接受过器官移植等，这些患者体内更易存在DSA。
那么哪些患者需要检测DSA呢？拟行异基因造血干细胞移植的患者，只要供者为非全相合，包括单倍体供者、脐带血供者以及骨髓库无关的供者，患者均应该检测DSA。
关于DSA的检测手段，目前主要有补体依赖的细胞毒性试验（CDC）、流式细胞术、酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫磁珠液相芯片法。其中免疫磁珠液相芯片法具有高特异性、高敏感性等优点，是美国组织相容性及免疫遗传学协会（ASHI）推荐的方法，也是我们现在检测DSA的主要方法。
如果没有其他合适的供者，该如何处理患者体内的阳性DSA呢？
刘慧霞主任：如果没有合适的替代供者，在单倍体造血干细胞回输前可以采用脱敏的方法降低患者体内的DSA滴度、减小抗体负荷。
2018年欧洲血液骨髓移植学会（EBMT）共识指南中推荐了以下4种脱敏方案：第一种是通过大量的血浆置换或采用免疫吸附的方法清除抗体；第二种是静脉注射丙种球蛋白（IVIg）或使用供者HLA抗原（包括供者血小板或白膜层输注）来中和体内抗体；第三种是应用针对CD20阳性B淋巴细胞的单克隆抗体（主要为利妥昔单抗）或针对产生同种抗体的浆细胞的蛋白酶体抑制剂（硼替佐米等）抑制抗体的产生；第四种是应用靶向终末补体蛋白C5的单克隆抗体，阻断补体级联反应。而本中心是采用增加强度的预处理来清除DSA。
升级预处理策略
——多管齐下的多维度获益
近期，您主导的“增加强度预处理单倍体造血干细胞移植治疗10例HLA供者特异性抗体（DSA）强阳性血液病患者临床观察”研究成果发表于《中华血液学杂志》。团队采用的增加强度预处理方案有哪些亮点？
刘慧霞主任：现有的DSA联合脱敏方案在时效性、操作便利性、疗效等方面都存在明显的局限性。其一，历时长、用药繁琐，需要用大量血浆进行抗体置换，对于亟需进行挽救治疗的患者而言适用性差。其二，移植前1d行供者血小板或白膜层输注，增加了一次供者采集操作。其三，现有DSA脱敏方案中针对B淋巴细胞的抑制主要依靠利妥昔单抗和硼替佐米来实现，达不到清除的目的。
本团队鉴于显著的临床未尽之需，基于近年实践的摸索和积累，创新性改良了既有的预处理方案，通过增加强度，实现了理想的DSA清除效果和Haplo-HSCT成功率。具体方案是在以氟达拉滨（Flu）和白消安（Bu）为主的预处理基础上，加入了全身放射治疗（TBI）以及环磷酰胺（CTX），旨在增强对淋巴细胞的清除作用。这一策略不仅着眼于对宿主残留T淋巴细胞的清除，同时加强了对产生抗体的B淋巴细胞的清除，再联合应用利妥昔单抗和IVIg，可谓“多管齐下”，达到耗竭B淋巴细胞并封闭已产生的循环抗体的目的。
相比传统的血浆置换等其他DSA清除方案，增加强度预处理方案为DSA强阳性患者Haplo-HSCT带来了哪些获益？
刘慧霞主任：对应于既往的DSA联合脱敏方案的明显局限性，本团队的创新改良方案极大简化了操作、节省了时间、提高了效率和实用性，有助于更好地满足临床实际需求。
具体而言，这种增加强度的预处理不需要行血浆置换，也不增加供者的采血次数，直接将脱敏治疗融于预处理过程中，缩短了干细胞回输前的治疗时间，效率更高，供者干细胞植入的成功率也很高，能为亟需行挽救性异基因造血干细胞移植的患者争取治疗的时机，且回输后的骨髓抑制期也相应缩短，为患者带来了多维度的临床获益。
专家介绍
刘慧霞
副主任医师医学博士
原上海市第一人民医院血液科主治医师，拥有10余年血液病诊治经验。国内外知名专业期刊发表文章7篇，其中SCI1篇，核心期刊6篇。对造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合症、骨髓纤维化等有丰富的经验。
擅长：骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性肿瘤的诊治，负责造血干细胞移植，包括自体和异基因造血干细胞移植。主攻方向为骨髓纤维化的治疗和移植。
门诊时间：周二上午
地点：高博上海闸新医院
