内分泌治疗是晚期PCa的基础治疗，但经过中位18~24个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都进展为CRPC。
（一）CRPC的定义及诊断
CRPC是指经初始持续ADT治疗后，睾酮达到去势水平后（＜50ng/dl或1.7nmol/L），出现下面情况的1种：（1）PSA进展：间隔1周以上连续3次PSA上升，2次升高均在PSA低点50%以上，并且PSA＞2ng/ml。（2）影像学进展：新发病灶的出现，包括骨扫描提示2处或以上的新发骨转移病灶，或者是应用实体瘤临床疗效评价标准评价的新发软组织病灶。
单纯症状上进展不能够诊断为CRPC，需要进一步的评估。诊断CRPC的关键2点：（1）睾酮是否达到去势水平；（2）达到去势条件后，疾病是否持续进展。
其发生发展机制尚不明确，相关分支网络复杂，多条信号通路协同致病，并岁疾病发展而变化，因此这对单一分子的靶向治疗难以彻底清除病变。目前认为，其分子机制主要分为雄激素受体（AR）相关机制和非雄激素受体相关机制。
1.CRPC的雄激素受体相关形成机制
（1）AR基因扩增和过表达（2）AR基因突变（3）AR间接变异体（4）AR共调节因子的异常表达和功能异常（5）AR翻译后修饰的异常（6）AR信号通路的旁路激活。
2.CRPC的非雄激素受体相关形成机制
（1）肿瘤干细胞机制（2）治疗诱导。
（二）无症状非转移性去势抵抗性前列腺癌
满足以下条件即可被诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）：①血清睾酮维持在去势水平以下：即血清睾酮水平＜50ng/dl或1.7nmol/L；②PSA进展：PSA值＞2ng/ml，间隔1周，连续3次较基础升高＞50%；③传统影像学检查包括CT、MRI及骨扫描未发现远处转移。
nmCRPC患者，尤其是PSA倍增时间在10个月之内，在疾病发展过程中很容易出现转移并最终导致患者死亡。因此在nmCRPC阶段，如果能够推迟进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，那么最终会延长患者的总生存时间。
最新的3项有关nmCRPC的临床研究，改变了目前nmCRPC患者的标准治疗方案。SPARTAN（阿帕他胺）研究、PROSPER（恩扎卢胺）研究以及ARAMIS（达罗他胺）研究，都以无转移生存时间作为主要研究终点，研究的患者人群为PSA倍增时间10个月之内的患者，其中有2/3的患者倍增时间小于6个月。3项研究均显示了显著的无转移生存时间获益，治疗组与安慰剂组中位生存时间分别为：SPARTAN（阿帕他胺）研究40.5个月与16.2个月；PROSPER（恩扎卢胺）研究36.6个月与14.7个月；ARAMIS（达罗他胺）研究40.4个月和18.4个月。基于以上研究结果，对于转移风险较高的nmCRPC患者（PSA倍增时间10个月之内），建议在ADT的基础上，联合阿帕他胺、恩扎卢胺或者达罗他胺治疗。
阿帕他胺与恩扎卢胺已经在前面介绍。达罗他胺是一种新型非甾体雄激素受体抑制剂，与其他两种新型雄激素受体抑制剂相比具有独特的分子结构和药代动力学特性。达罗他胺与雄激素受体亲和力高，与神经递质γ-氨基丁酸的受体亲和力低，血脑屏障透过率低，对体内代谢酶影响小，药物相互作用可能性小。
（三）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗
1.维持性去势治疗
PCa最终进入CRPC阶段，仅有2项研究证实了在二三线治疗中维持去势治疗的较微弱的生存优势。然而在缺乏前瞻性研究的前提下，维持去势治疗可能获得的收益超过治疗可能带来的风险，目前所有的临床研究也都基于维持去势水平，因此在这类患者人群中应维持去势治疗。
2.新型内分泌药物治疗
阿比特龙：COU-AA-302研究纳入了既往未接受过化疗的mCRPC患者。结果显示阿比特龙可以显著延长中位无影像学进展时间（16.5对8.2个月）和中位生存时间（34.7对30.3个月）。此外阿比特龙可以减缓疼痛进展，推迟化疗和阿片类药物的使用。
恩扎卢胺：PREVAIL研究同样纳入了既往未接受过化疗的mCRPC患者。该研究在数据揭盲后进行了安慰剂组患者的交叉入组，5年长期随访结果显示，恩扎卢胺可以显著延长患者的生存时间（36对31个月），死亡风险降低17%，在75岁以上人群中耐受性良好。
3.化疗
以多西他赛为基础的化疗也是mCRPC的标准治疗方案之一。该方案是基于TAX327的研究结果。TAX327研究比较多西他赛（每3周或每周用药1次）+泼尼松与米托蒽醌+泼尼松的不同治疗效果。多西他赛相比米托蒽醌获得了更高的中位总体生存时间（18.9对16.5个月）。这种生存获益在延长随访期中得到维持。当然米托蒽醌+泼尼松方案，也是一种有效的治疗选择，可在一定程度上控制疾病进展，提高生活质量，特别是减轻疼痛。因此可以用于多西他赛无法耐受或者治疗失败的患者。
卡巴他赛是一种半合成的紫衫烷衍生物。Ⅲ期FIRSTANA研究的结果表明，卡巴他赛对于未经过化疗的mCRPC患者具有临床意义。卡巴他赛与多西他赛治疗方案的中位生存时间相似，分别为24.5个月和24.3个月。卡巴他赛与多西他赛相比，周围神经病变率较低。因此，不适合多西他赛方案化疗或者已存在轻度周围神经病变的患者，可以考虑卡巴他赛方案化疗。
雌莫司汀、顺铂、5-FU、阿霉素、丝裂霉素、雌二醇氮芥等已少用。
4.肿瘤疫苗
2010年4月，Sipuleucel-T作为首个新型肿瘤免疫治疗药物获得了FDA的批准。这种自体肿瘤“疫苗”，包括采集每一位患者的含有抗原呈递细胞的白细胞，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，然后将这些细胞重新回输。有关Sipuleucel-T的Ⅲ期多中心随机双盲临床试验（D9902B）的结果显示，Sipuleucel-T治疗组的中位生存时间为25.8个月，对照组为21.7个月。Sipuleucel-T治疗使死亡风险降低了22%。
5.PI3K/Akt通路抑制剂
Ipatasertib是一种PI3K/Akt通路抑制剂。mCRPC者中PTEN缺失发生的比例约为40%～50%，PTEN缺失会导致Akt通路激活，患者预后变差。IPATential150是一个评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗无症状或者轻微症状mCRPC患者的疗效和安全性的Ⅲ期随机双盲研究。PTEN缺失的患者中位影像学无疾病进展生存时间在Ipatasertib+阿比特龙组为18.5个月，单纯阿比特龙组为16.5个月。不良反应的发生率分别为40%和23%，因不良反应导致的停药率两组分别为21%和5%。长期的生存时间数据有待进一步验证。
6.mCRPC的二线治疗
（1）卡巴他赛：
2010年6月，FDA批准卡巴他赛用于多西他赛化疗失败的mCRPC患者。在一项国际Ⅲ期随机临床试验（TROPIC）中，与米托蒽醌组相比，卡巴他赛组的中位总生存时间延长2.4个月。
对于多西他赛治疗失败，且一种新型内分泌治疗药物（阿比特龙或者恩扎卢胺）失败的患者，卡巴他赛同样有一定的治疗作用。Ⅲ期随机安慰剂对照试验CARD研究，评价了多西他赛且阿比特龙或者恩扎卢胺治疗失败后，应用卡巴他赛的治疗效果。结果显示卡巴他赛治疗组影像学无疾病进展时间延长近1倍，降低36%的死亡风险。
（2）阿比特龙：
2011年4月，FDA批准了阿比特龙联合低剂量强的松用于治疗存在多西他赛治疗失败的mCRPC患者，这是基于一项Ⅲ期随机安慰剂对照临床试验（COU-AA-301）的结果。阿比特龙和安慰剂组的中位生存时间分别为15.8个月与11.2个月。阿比特龙组在影像学进展时间、PSA下降程度和疼痛缓解方面也有所改善。
（3）恩扎卢胺：
2012年8月，FDA批准恩扎卢胺用于治疗多西他赛治疗失败的mCRPC患者，基于一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验（AFFIRM）的结果。恩扎卢胺组和安慰剂组中位生存时间分别为18.4个月和13.6个月。在不同的亚组中，包括内脏转移的患者，生存时间都有获益。
（4）镭-223：
镭-223属于α粒子靶向治疗药物，是目前唯一可以改善伴骨转移的CRPC患者生存的核素治疗药物。
镭-223Ⅲ期临床研究（ALSYMPCA）结果提示：治疗组相较于安慰剂组可显著改善化疗失败或者无法耐受化疗的mCRPC骨转移患者的总生存时间（14.9比11.3个月），并能显著推迟症状性骨骼事件（SSE）的发生时间（15.6比9.8个月）。镭-223的耐受性良好，与安慰剂组相比镭-223组中发生与治疗相关的所有等级的不良事件的患者比例更低。一项随访时间长达3年的安全性研究结果证实镭-223的长期安全性良好，随访患者骨髓抑制的发生率（所有级别）≤3%。与安慰剂相比镭-223可改善患者的生活质量（QoL），接受镭-223治疗的患者EQ-5D效用评分改善和FACT-P总分明显改善的百分比更高。大量真实世界数据（PARABO、ROTOR、iEAP、FLATIRON、REASSURE等研究）验证了镭-223治疗mCRPC骨转移患者的总生存获益以及对患者生活质量的改善。
（5）β粒子的放射性药物：
对于广泛转移的患者，采用发射β粒子的放射性药物治疗也是一种治疗方案，尤其是当这类患者不适合进行有效化疗的时候。最常用于治疗PCa骨转移疼痛的放疗药物包括锶-89和钐-153。由于这类患者往往存在多灶性骨痛，这种放射性全身靶向治疗可以缓解疼痛。然而与发射α粒子的镭-223不同，目前的放射性β粒子治疗并无生存优势，只能用作姑息治疗，且骨髓抑制的发生率较高，可能会影响后续全身治疗的进行。
（6）多腺苷二磷酸核糖聚合酶[PARP]抑制剂：
PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等，并通过组蛋白的腺苷二磷酸核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行DNA的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利治疗mCRPC效果，这些患者之前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗，并出现疾病进展，而且他们携带有BRCA1/2突变、ATM突变（HRR基因突变亚群），或者HRR信号通路中12个基因中任何一个的突变。研究结果显示，奥拉帕利使患者疾病进展或死亡的风险降低了66％，中位无影像学进展生存时间为7.4个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为3.6个月。总生存时间延长到了19.0个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为14.6个月。
奥拉帕利联合阿比特龙对比单药阿比特龙在mCRPC患者中疗效的PROPELIII期临床试验（NCT01972217）目前已经启动。评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在未接受多西他赛治疗的mCRPC患者中安全性的试验仍在进行中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑制剂，如卢卡帕利，尼拉帕利和Talazoparib等在治疗mCRPC患者中的安全性及疗效也正在研究中。
（7）PSMA相关治疗性放射药物：
（8）免疫治疗：
FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗检测出错配修复缺陷及微卫星高度不稳定型mCRPC患者。2020年ASCO公布了KEYNOTE-199的Ⅱ期临床试验结果，该研究纳入了具有可测量病灶的PD-L1阳性、PD-L1阴性和不考虑PD-L1状态仅骨转移的258例mCRPC患者，三个队列分别入组133例、66例和59例患者。队列1的疾病控制率为10%，队列2为9%，队列3为22%。队列1的中位总生存时间为9.5个月，队列2为7.9个月，队列3为14.1个月。此外，帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗阿比特龙治疗失败后mCRPC的KEYNOTE-365Ⅰb/Ⅱ期临床试验也显示出较好的耐受性及肿瘤反应率。
2020年公布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的Ⅱ期临床试验（CheckMate650）结果提示，未使用化疗直接使用该组合的患者与使用化疗后再用该组合的患者分别随访11.9个月和13.5个月，客观反应率分别为25％和10％，总生存时间分别为19.0个月和15.2个月。PD-L1≥1％、存在DNA损伤修复、存在同源重组缺陷或高肿瘤突变负荷的患者的客观反应率较高。
7.mCRPC患者的骨骼健康相关药物
一项多中心研究中，643例无症状或轻危症状的骨转移mCRPC患者，随机分组接受每3周一次的静脉唑来膦酸（Zoledronicacid）或安慰剂治疗。第15个月时，唑来膦酸4mg组中出现骨相关事件的患者人数显著少于安慰剂组（33%对44%）。24个月时的更新报告显示至首次骨相关事件的中位时间显著增加（488天与321天）。总体生存时间未发现显著差异。其他双膦酸盐类尚未显示出可有效预防疾病相关性骨并发症。
核因子κB配体（RANKL）的受体激活剂是破骨细胞表达的RANK结合细胞因子，是维持骨骼完整性的关键信号分子。地诺单抗是针对RANKL的单克隆抗体，在预防骨相关事件以及延迟首次骨相关事件的时间方面被证实优于唑来膦酸。一项随机、双盲、安慰剂对照研究在mCRPC患者中对比了地诺单抗和唑来膦酸的疗效。两组中骨相关事件的绝对发生率相似；然而，与唑来膦酸组相比，地诺单抗组首次骨相关事件的中位时间推迟了3.6个月（20.7个月与17.1个月）。
针对唑来膦酸和地诺单抗所报告的治疗相关性毒性类似，其中包括低钙血症（更常见于地诺单抗，13%对6%）、关节痛和颌骨坏死（发生率1%～2%）。
（四）治疗期间随访原则及监测项目
主要随访目的是监测疗效和不良反应。详见随访管理相关内容。
（划线部分有需要的同志要重点掌握，临床很实用，泌尿外科中高级职称考试也爱考！）
参考资料：1.《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》2022版/黄健，张旭主编。
2.《EuropeanAssociationofUrologyGuidelines》2023Edition.
3.《吴阶平泌尿外科学》2019版/孙颖浩主编。
